肠道 菌 群 与 高 尿酸 血 症 及 痛风 的 相关性 研究 
1 肠道 微 生态 是 人体 最 庞大 、 最 重要 的 微 生态 系统 ， 其 细胞 数量 是 人 体细胞 数量 的 10 倍 ， 其 基因 数 是 人体 自身 基因 的 100 倍 ［ 17 ］ 。 肠道 宏 基因组 是 控制 人体 健康 的 第二 基因组 ， 与 人体 自身 基因组 共同 影响 着 机体 的 生理 代谢 ［ 18 ］ 。 肠道 细菌 种类 繁多 、 结构 复杂 ， 主要 来自 于 9 个 菌 门 ， 其中 厚 壁 菌 门 和 拟 杆菌 门 是 人体 肠道 菌 群 的 最 主要 组成部分 ， 其他 还有 放 线 菌 门 和 变形 菌 门 等 ［ 19 ］ 。 肠道 菌 群 尤其 与 代谢 性 疾病 关系 密切 ， 目前 越来越 多 的 研究 表明 ， 2 型 糖尿病 、 肥胖 等 代谢 性 疾病 与 肠道 菌 群 失调 有关 。 肠 道 菌 群 与 这些 代谢 性 疾病 的 发生 发展 密切 相关 ， 涉及 的 机制 包括 能 量 的 过度 存储 以及 代谢 性 内毒素 血 症 所 导致 的 慢性 低度 炎症 等 ［ 19-24 ］ 。 近年 新 的 研究 发现 ， 高 尿酸 血 症 、 痛风 患者 的 体内 菌 群 也 发生 了 显著 变化 ， 这些 菌 群 包括 口腔 菌 群 和 肠道 菌 群 ［ 10-13 ， 25 ］ 。 在 肠道 菌 群 方面 ， 任 科雨 等 ［ 10 ］ 报道 ， 与 正常人 相比 ， 高 尿酸 血 症 患者 肠道 菌 群 存 在 失调 现象 ， 主要 表现 为 总 需 氧 菌 、 大肠 埃 希 菌 及 拟 杆菌 增加 ， 乳 杆菌 及 双 歧 杆菌 减少 。 而 在 痛风 患者 中 ， Guo 等 ［ 11 ］ 发现 痛风 患者 肠道 微生物 富含 粪 拟 杆菌 和解 木 聚 糖 拟 杆菌 ， 而 柔嫩 梭 菌 群 以及 假 小 链 双 歧 杆菌 贫乏 。 在 Shao 等 ［ 12 ］ 的 实验 中 发现 ， 痛风 患者 肠道 菌 群 多样性 下降 ， 并且 条件 致病菌 上调 ， 例如 拟 杆菌 、 卟 啉 单 胞 菌 科 、 红血球 、 厌 氧 绳 菌 等 。 Xing 等 ［ 13 ］ 发现 ， 原 发 性 痛风 患者 肠道 菌 群 中 拟 杆菌 属 的 数量 无 明显 减少 ， 但 梭 菌 属 的 细菌 数量 明显 减少 ， 且 两者 结构 发生 变化 。 更进一步 研究 发 现 ， 别 嘌 呤 醇和 苯 溴 马 隆 治疗 高 尿酸 血 症 后 ， 在 高 尿酸 血 症 改善 后 大 鼠 肠道 微生物 群 发生 改变 ， 两 种 药物 降 尿酸 后 均 可 导致 双 歧 杆菌 的 增加 、 Adlercreutzia 菌 的 减少 ［ 14 ］ 。 
2 肠道 菌 群 与 高 尿酸 血 症 、 痛风 的 关系 及 机制 探讨 
2 . 1 高 嘌 呤 、 果糖 饮食 对 肠道 菌 群 的 影响 尿酸 80% 来源于 内 源 性 嘌 呤 的 降 解 ， 20% 则 来源于 食物 等外 源 性 嘌 呤 。 高 嘌 呤 饮食 如 海鲜 、 动物 内 脏 、 饮酒 等 ， 是 高 尿酸 血 症 、 痛风 的 危险 因素 ［ 26 ］ 。 果糖 是 含 糖 饮料 及 加工 食品 的 主要 含 糖 添加剂 ， 近年来 居 民 果糖 摄入 量 有 增加 的 趋势 。 果糖 假说 认为 果糖 是 代谢 综合征 ( 胰岛素 抵抗 、 中 心性 肥胖 、 高血压 等 ) 的 病因 之一 ［ 27-28 ］ 。 研究 发现 果糖 的 摄入 增多 是 痛风 和 高 尿酸 血 症 患病率 升高 的 重要 原因 ［ 4 ， 29 ］ 。 与 葡萄糖 分解 代谢 不同 ， 果糖 的 代谢 过程 中 无 限速 酶 、 无 负反馈 ， 可 消耗 大量 的 ATP ， 导致 AMP 大量 的 产生 ， 一 磷酸 腺 嘌 呤 核 苷 脱 氨 酶 活 性 的 增强 使 其 降解 成 次 黄 嘌 呤 、 肌 醇 ， 最终 分解 为 尿酸 ， 导致 血 尿酸 水平 的 升高 ［ 27 ］ 。 
人体 和 肠道 微生物 群 相互 影响 ， 微生物 群 与 人体 的 共生 关系 包括 营养 代谢 、 免疫 调节 等 。 自 出生 以来 ， 肠道 微生物 群 随着 时间 的 推移 而 变化 ， 尤其 受到 饮食 、 抗生素 使用 、 遗传 因素 和 环境 等 的 影响 ［ 28 ］ 。 饮食 是 胃肠 道 微生物 群 组成 的 重要 决定 因素 ， 研究 发现 高 嘌 呤 饮食 、 高 果糖 饮食 均 可 导致 肠 道 菌 群 结构 发生 变化 。 黄 胜男 等 ［ 30 ］ 在 鹌鹑 实验 中 发现 ， 高 嘌 呤 饮食 导致 高 尿酸 血 症 的 同时 ， 诱导 肠道 菌 群 结构 发生 了 变化 。 在 小 鼠 实验 中 ， 高 嘌 呤 饮食 可 导致 双 歧 杆菌 和 乳 杆菌 数目 减少 ［ 16 ］ 。 高 果糖 西方 饮食 可 导致 肠道 菌 群 中 厚 壁 菌 门 细菌 的 增加 ， 不利 于 肠道 拟 杆菌 的 生长 ［ 28 ， 31 ］ 。 在 高 果糖 饮食 喂养 的 小 鼠 中 ， 研究 发现 肠道 微生物 多样性 下降 ， 表现 为 拟 杆菌 门 比例 较 低 ， 变形 菌 门 比例 明显 增加 ［ 32 ］ 。 此 外 ， 在 Yu 等 ［ 14 ］ 的 实验 中 ， 用 含 10% 酵母 提取 物 的 高 脂 饲料 喂养 造 模 高 尿酸 血 症 大 鼠 ， 其 肠道 菌 群 发生 改变 ， 并且 某些 属 的 改变 与 Guo 等 实验 发现 的 痛 风 患者 肠道 菌 群 变化 相 一致 。 以上 研究 表明 ， 高 嘌 呤 、 果糖 饮食 可能 是 高 尿酸 血 症 、 痛风 患者 肠道 菌 群 失调 的 原因 。 
2 . 2 肠道 参与 嘌 呤 和 尿酸 的 代谢 众多 研究 表明 ， 肠道 参与 嘌 呤 和 尿酸 的 代 谢 。 尿酸 是 人体 嘌 呤 代谢 的 终 产物 ， 嘌 呤 核 苷 酸 被 水解 成 腺 嘌 呤 和 鸟 嘌 呤 ， 经 脱 氨 作用 而 生成 黄 嘌 呤 ， 再 氧化 形成 尿酸 。 肠道 菌 群 可 影响 嘌 呤 的 代 谢 ， 如 肠道 中 的 乳 杆菌 ， 可 吸 收 利用 嘌 呤 ， 从而 减少 饮食 中 嘌 呤 的 肠道 吸收 ［ 33 ］ 。 另外 ， 负责 嘌 呤 的 氧化 代谢 的 酶 黄 嘌 呤 脱 氢 酶 能够 由 变形 杆菌 属 细菌 分泌 产生 ， 如 大肠 埃 希 菌 ［ 34 ］ 。 此 外 ， 肠道 参与 尿酸 的 排泄 。 健康 的 人类 尿酸 的 排 出 主要 有 两 种 方式 ， 三分 之 二 通过 肾脏 经 肾 小 管 分泌 经 尿道 排 出 ， 而 剩下 的 三分 之 一 通过 肠道 排泄 ［ 35 ］ 。 肠 上 皮 细胞 中 的 尿酸 转运 体 负责 将 尿酸 从 血液 转运 至 肠 腔 ， 继而 尿酸 从 肠 腔 直接 排 出 体 外 或者 由 肠道 菌 群 分解 ［ 36 ］ 。 大部分 转运 至 肠 腔 的 尿酸 由 肠道 菌 群 分解 ， 例如 肠道 中 的 乳 杆菌 属 和 假 单 胞 菌 属 细菌 等 。 在 Yu 等 ［ 14 ］ 的 实验 中 发现 ， 高 尿酸 血 症 大 鼠 的 肠道 菌 群 发生 改变 ， 具有 嘌 呤 吸收 和 尿酸 分解 功能 的 若干 菌 属 数量 下降 ， 如 乳 杆菌 、 链球菌 和 梭 菌 ， 而 可 分泌 黄 嘌 呤 脱 氢 酶 将 嘌 呤 转化 为 尿酸 的 变形 杆菌 属 增加 ， 表明 微生物 群 的 某些 改变 可能 在 尿酸 水平 的 升高 中 发挥 作用 。 
肠道 尿酸 盐 排泄 减少 是 高 尿酸 血 症 的 常见 原因 ［ 37 ］ 。 肠道 有 多种 尿酸 转运 体 ， 如 三 磷酸 腺 苷 结合 盒 转运 蛋白 G2 ( ATP-binding cassette superfamily G member 2 ， ABCG2 ) 、 尿酸 盐 转运 子 可溶性 载体 蛋白 2 家族 成员 9 ( the solute carrier protein 2 family 9 ， SLC2A9 ) 等 ［ 36 ］ 。 其中 ， ABCG2 是 ATP 结合 盒 ( ATP — binding cassette ， ABC ) 转运 蛋白 超 家族 成员 之一 ， 是 与 肾 和 肠道 尿酸 盐 转运 密切 相关 的 转运 蛋白 ［ 38-39 ］ 。 研究 发现 ， 高 尿酸 血 症 患者 、 慢性 肾 病 患者 可 通过 激 活 ABCG2 功能 增强 肠道 对 尿酸 的 清除 ［ 40-41 ］ ， 如 增加 ABCG2 转运 蛋白 在 回 肠 中 的 表达 。 而 ABCG2 功能 失调 导致 肾 外 尿酸 盐 排泄 减少 ， 是 高 尿酸 血 症 的 一 种 常见 机制 ［ 37 ］ 。 并且 研究 发现 ， 急性 胃肠炎 所 引起 的 高 尿酸 血 症 也 是 由 ABCG2 介 导 的 肠 道 尿酸 排泄 减少 引起 ［ 39 ］ 。 在 目前 的 研究 中 发现 ， 痛风 患者 肠道 菌 群 改变 后 肠道 代谢 产物 中 醋酸 盐 、 琥珀酸 盐 和 葡萄糖 含量 高 ， 这些 能量 物质 可能 为 肠道 转运 体 ABCG2 、 SLC2A9 提供 ATP ［ 12 ］ 。 鉴于 ABCG2 在 肠道 尿酸 盐 排泄 中 的 重要 地位 ， 其 与 肠道 菌 群 的 关系 需 进一步 研究 。 
2 . 3 脂 多糖 与 代谢 性 内毒素 血 症 脂 多糖 ( lipopolysaccharides ， LPS ) 是 肠道 细菌 中 革 兰 阴性 菌 细胞壁 的 组成 成分 ， 其 增多 可 刺激 机体 产生 大量 细胞 因 子 ， 引起 机体 产生 低度 慢性 炎症 。 这种 低度 慢性 炎症 又 被 称为 “ 代谢 性 内毒素 血 症 ” ， 它 与 代谢 综合 征 、 肥胖 、 胰岛素 抵抗 等 多种 疾病 密切 相关 ［ 20 ］ 。 高 脂 饮食 、 高 果糖 摄入 等 会 造成 肠道 微生物 失衡 ， 使 血液 循环 中 的 脂 多糖 水平 增加 ， 伴随 肠 壁 通 透 性 的 增加 ， 可 诱发 代谢 性 内毒素 血 症 的 产生 ［ 28 ， 32 ］ 。 
黄 嘌 呤 氧化酶 ( Xanthine oxidase ， XO ) 是 尿酸 生成 的 关键 酶 ， XO 活 性 的 增加 会 导致 尿酸 生成 的 增多 。 研究 发现 ， 血清 脂 多糖 水平 升高 引起 的 慢性 炎症 常 伴 有 XO 活 性 的 升高 。 黄 胜男 等 ［ 30 ］ 在 鹌鹑 实验 中 发现 ， 高 尿酸 血 症 组 肠道 菌 群 结构 发生 改变 的 同时 ， 肠道 菌 群 代谢 产物 LPS 的 含量 与 XO 活性 、 血 尿酸 水平 呈 正 相关 关系 。 同样 地 ， 在 Cao 等 ［ 16 ］ 的 实验 中 ， 高 尿酸 血 症 小 鼠 粪便 中 双 歧 杆菌 和 乳 杆菌 的 数量 明显 减少 ， 并且 与 正常 小 鼠 相比 ， UA 、 XO 活性 和 LPS 水平 明显 升高 。 更进一步 研究 发现 ， 在 给予 一定 时间 的 益 生 菌 治疗 后 ， 肠道 菌 群 中 双 歧 杆菌 和 乳 杆菌 数量 增加 ， 血清 UA 、 LPS 、 XO 活性 下 
降 。 以上 研究 表明 ， 高 尿酸 的 发生 机制 可能 与 肠道 菌 群 失调 导致 的 LPS 激 活 XO 活性 有关 。 
2 . 4 短 链 脂肪酸 与 痛风 相关 炎症 因子 痛风 是 一 种 尿酸 盐 结晶 沉积 在 关节 滑 膜 、 滑 囊 、 软骨 、 肾脏 等 组织 中 引起 的 反复 发作 性 炎 性 疾病 ， 与 高 尿酸 血 症 直接 相关 。 其中 ， 单 钠 尿酸 晶体 ( monosodium urate ， MSU ) 是 启动 、 放大 和 支持 炎症 反应 的 主要 刺激 物 ， 它 可 诱导 白细胞 趋 化 ， 产生 大量 的 炎症 介 质 ， 从而 导致 红肿 热 痛 的 急性 痛风 反应 ［ 42 ］ 。 
肠道 菌 群 在 痛风 炎症 中 的 作用 日益 受到 重视 ［ 43-44 ］ 。 近来 有 研究 表明 ， 肠道 微生物 组 和 短 链 脂肪酸 ( short-chain fatty acids ， SCFAs ) 在 调节 机体 对 MSU 晶体 的 炎症 反应 中 起 着 至关重要 的 作用 ［ 45-47 ］ 。 Vieira 等 ［ 45 ］ 在 动物 实验 中 发现 ， 关节 内 注射 MSU 晶体 的 炎症 反应 依赖 于 肠道 中 微生物 产生 的 短 链 脂肪酸 ， 而 在 无 菌 小 鼠 的 饮用水 中 添加 醋酸 盐 可以 恢复 这种 炎症 反应 。 短 链 脂肪酸 ， 包括 醋酸 盐 、 丁 酸 盐 、 丙 酸 盐 等 ， 是 肠道 微生物 发酵 膳食 纤维 的 主要 代谢 产物 ［ 48 ］ 。 它 是 调节 膳食 纤维 和 肠道 微生物 群 对 人体 健康 有益 作用 的 关键 ， 对 宿主 具有 重要 的 生理 功能 ， 如 降低 肠道 炎症 反应 、 提高 肠道 上 皮 屏障 功能 、 维持 体液 平衡 、 能力 代谢 等 ［ 49-50 ］ 。 其中 ， 丁 酸 盐 是 一 类 组 蛋白 去 乙 酰 化 酶 的 有效 抑制 剂 ， 其 有益 作用 已 在 体 外 MSU 刺激 实验 中 得到 证实 ， 它 的 抗 炎 作用 在 一定 程度 上 通过 限制 白细胞 活化 来 介 导 ［ 47 ］ 。 与 此 相符 ， Guo 等 ［ 11 ］ 报道 痛风 患者 肠道 微生物 组 的 特征 是 丁 酸 盐 合成 显著 减少 。 在 痛风 患者 粪便 分析 中 发现 了 柔嫩 梭 菌 群 的 耗竭 ， 它 通常 通过 生产 丁 酸 盐 来 发挥 抗 炎 作用 。 
